氫水治療新冠肺炎的大型臨床試驗

本項目PI為法國格勒諾布爾-阿爾卑斯大學Yoann Gaboreau 博士。

臨床注冊信息ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04716985

COVID-19門診患者21天日攝入0.5 L飽和氫水的評價(HYDRO COVID)

一、摘要

氫分子通過抗炎作用，可以在預防導致Covid-19并發癥的炎癥反應失控方面發揮有益作用。

這一假設得到了大量臨床前和理論論證以及一些中國臨床研究的支持(中國Covid-19管理指南建議吸入氫氣)，這一建議的興趣剛剛被一篇描述中國一項臨床研究非常正面結果的論文所證實。

除Covid-19以外的其他適應癥中，攝入飽和氫水一直是幾項臨床研究的主題，目前沒有關于氫水攝入副作用的報告。最近有學者發表的一篇文章建議使用氫強化飲料進行臨床試驗。

二、基本信息

研究類型：介入性(臨床試驗)

預計招募人數：450人。這是規模畢竟大的氫氣臨床試驗。

分配：隨機

干預模式：平行作業

干預模型：雙盲、隨機、多中心比較研究。

掩蔽：三重(參與者、研究者、結果評估者)

掩蔽描述：它們將被標記為盲法研究。

主要目的：預防

官方標題：雙盲隨機比較研究評估在門診COVID-19患者21天每天攝入0.5 L飽和氫水的情況。

實際研究開始日期：2021年1月22日

預計初步完成日期：2021年7月22日

預計研究完成日期：2022年12月22日

三、干預手段

治療組每天2次250ml，共500毫升飽和氫水，持續21天。

成分：80毫克的金屬鎂和安全的輔料(葡萄糖、蘋果酸、l -酒石酸、己二酸)。

安慰劑組

以2倍250毫升/天的速率飽和鎂水，持續21天。80毫克mg，但是以離子形式。

四、主要臨床效應指標:

臨床惡化發病發生率的變化[12 ~ 14天]

證明每日攝入250毫升一天2次，即0.5 L飽和氫水21天與無氫氣水相比,降低了發病率的外觀的臨床惡化的患者在12到14天之后COVID-19 +與門診醫療診斷。

主要終點是一個綜合終點，包括在納入研究的12到14天內呼吸困難惡化、疲勞、吸氧、住院、死亡。

呼吸困難的惡化，根據Chalder疲勞量表和MMRC呼吸困難量表，定義為增加25%。

呼吸困難MMRC量表4級(0級“無呼吸困難”到4級“強烈呼吸困難”)

五、次要指標:

1.公差評估[時限:30天]

評估前30天對治療的耐受性(通過癥狀事件日志)。

2.合規性評估[21天]

使用患者在接受治療的21天內填寫的日志(至少80%使用收集癥狀事件的日志)，通過頻率、預期攝入百分比來評估治療依從性。將頻率和百分比結合起來報告觀察情況。

3.中長期呼吸困難癥狀的評估[30天、3個月、12個月]

在30天、3個月、12個月時采用改良MMRC Borg評分法評估呼吸困難的癥狀。MMRC Borg量表包含5個問題，0級為用力呼吸困難，4級為用力呼吸困難。

4.中長期疲勞癥狀評估[30天、3個月、12個月]

在30天、3個月、12個月時采用Chalder量表評估疲勞癥狀。Chalder量表包含2個領域(身體和精神癥狀)，共11個問題是/否，回答是對應癥狀的存在。

5.血氧儀癥狀評估[30天]

在第30天對癥狀進行評估，進行脈搏血氧測量�；颊呙咳諏⒚}搏血氧計記錄在日志上(一天一次)。

6.生活質量評估[30天、3個月、12個月]

用EQ5D5L量表評價生活質量。EQ-5D-5L是EuroQol集團開發的一種標準工具，用于測量lige與健康相關的質量，可用于廣泛的健康狀況和治療。EQ5D有6個項目用來衡量總體健康狀況。排在前五位的是行動能力、獨立性、日�；顒�、疼痛/不適和焦慮/抑郁，并根據“沒問題”、“小問題”、“中等問題”、“高問題”和“無能”這5個值進行評級。這將導致一個索引得分。最后一個項目是填寫調查問卷當天的健康感知，使用視覺模擬評分，從0 (worth)到100 (best health possible)(視覺模擬評分)

7.睡眠質量評估[30天、3個月、12個月]

使用PSQI量表(11題)評估睡眠質量。PSQI量表(Pittsburgh Sommeil Qualité Index)包含19個問題(自動評價)和5個關于附近的問題�？偡�21分(無難度0分，大難度21分)。

8.護理消費評估[30天、3個月、12個月]

通過病人筆記本評估護理消費(住院、醫療咨詢)。

9.盲治療評估[30天]

通過CRA調查對盲人進行評估(通過電話詢問潛在藥物組)

10.COVID-19接觸者病例評估[30天]

評估每項CRA調查中接觸者中COVID-19病例的數量

11.風險因素評估[30天、3個月、12個月]

通過患者筆記本評估COVID-19感染前后的危險因素(年齡、合并癥)、體力活動、營養狀況(體重)。合并癥、身體活動、營養狀況將被結合來報告危險因素。

12.老年患者分析[納入]

主要結果測量的亞組分析(納入時年齡分層：>或= 70年)。

12.疼痛評估[14天、30天、3個月、12個月]

通過常規EVA評分、DN4 (Douleur Neuropathique 4)問卷(10個問題/4個域)評估疼痛(0無神經性疼痛，10主要神經性疼痛)。

六、入排標準

1.入選標準:

1)年齡40 - 59歲或60歲以上。

2)如果患者年齡在40 - 59歲，存在以下至少一個危險因素:

①　正在治療中的高血壓(所有階段)

②　肥胖(BMI≥30 kg / m2)

③　正在治療的糖尿病(所有類型)

④　穩定性缺血性心臟病(所有階段)

⑤　心房纖顫

⑥　穩定性心力衰竭(所有階段)

⑦　中風的歷史

⑧　慢性腎衰竭3期(30≤GFR ;60 mL / min / 1.73 m2)

⑨　慢性阻塞性肺病(所有階段，包括長期氧療下的慢性呼吸衰竭)

⑩　進展性或診斷時間小于5年的實體瘤或惡性血液病

⑪　免疫缺陷:

3)治療來源(實體器官移植或造血干細胞移植、抗癌化療、免疫抑制治療、皮質類固醇治療相當于強的松15毫克/天的劑量，至少持續2個月);

4)或艾滋病毒感染和最后已知的CD4計數小于200 / mm3

①　肺栓塞和/或近端深靜脈血栓形成史

②　吸入皮質類固醇治療下的哮喘

③　成對睡眠呼吸暫停綜合征

④　下肢周圍動脈疾病II期及以上

⑤　根據法國公共衛生高級委員會定義的名單，存在另一個風險因素

5)或根據法國公共衛生高級委員會的COVID-19快速反應報告，存在至少3種共病。

①　患者鼻咽拭子(抗原檢測，RT-PCR，或其他hasvalidated拭子已經測試):

②　如檢測呈陽性(抗原檢測、RT-PCR、其他)，患者檢測時至少有一種癥狀:

③　抗原陰性或其他測試或正在進行或無法解釋的RT-PCR檢測,病人必須具有至少三種癥狀，追溯到不超過4天，符合以下條件：體溫37.5°C 3天起咳嗽喉嚨痛/感冒頭痛嗅覺喪失、味覺障礙肌痛、關節痛、骨痛、呼吸困難胸痛、消化道不適、心跳過速和結膜炎

7)在咨詢期間并至少72小時內沒有嚴重癥狀。

8)患者能夠理解并遵循程序，并有視頻咨詢的工具。

9)加入社會保障制度。

10)自愿參加本研究，在適當的信息后簽署知情同意書

2.排除標準:

①　主治醫生或轉診醫生的缺席

②　任何與家庭護理不相容的嚴肅跡象。

③　嚴重慢性腎功能衰竭或透析。

④　禁忌癥(500ml /d，持續21天)。

⑤　任何藥物的禁忌癥，包括一種已知的過敏，尤其是鎂。

⑥　不受控制且臨床意義重大的心臟病，不論其起源(心律失常、心絞痛、無代償性充血性心力衰竭)。

⑦　受試者參與另一項介入臨床研究。

⑧　被剝奪自由的人或在法律監護下的人。

⑨　沒有一個家庭成員參與了這項研究。

⑩　病人拒絕住院治療。

⑪　受CSP第L1121-7和L1121-8節約束的人或不能口頭傳達其同意的人。

如需氫健康類產品，富氫水杯、氫素片、中藥加氫泡腳片等產品可聯系13365334752或掃碼添加微信

參考文獻

①　Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, Guan L, Wei Y, Li H, Wu X, Xu J, Tu S, Zhang Y, Chen H, Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1054-1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3. Epub 2020 Mar 11. Erratum in: Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1038. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1038.

②　Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1033-1034. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0. Epub 2020 Mar 16.

③　Thompson BT, Chambers RC, Liu KD. Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med. 2017 Aug 10;377(6):562-572. doi: 10.1056/NEJMra1608077. Review.

④　TY - JOUR AU - Russell, Grace AU - Veal, David AU - Rehman, Mubasher AU - Adukwu, Emmanuel AU - LeBaron, Tyler AU - Hancock, John PY - 2020/06/22 SP - T1 - An Overview of SARS-CoV-2 (COVID-19) Infection and the Importance of Molecular Hydrogen as an Adjunctive Therapy DO - 10.20455/ros.2020.829 JO - Reactive Oxygen Species ER -

⑤　Dole M, Wilson FR, Fife WP. Hyperbaric hydrogen therapy: a possible treatment for cancer. Science. 1975 Oct 10;190(4210):152-4.

⑥　Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, Katsura K, Katayama Y, Asoh S, Ohta S. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med. 2007 Jun;13(6):688-94. Epub 2007 May 7.

⑦　Itoh T, Hamada N, Terazawa R, Ito M, Ohno K, Ichihara M, Nozawa Y, Ito M. Molecular hydrogen inhibits lipopolysaccharide/interferon γ-induced nitric oxide production through modulation of signal transduction in macrophages. Biochem Biophys Res Commun. 2011 Jul 22;411(1):143-9. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.06.116. Epub 2011 Jun 23.

⑧　Manaenko A, Lekic T, Ma Q, Zhang JH, Tang J. Hydrogen inhalation ameliorated mast cell-mediated brain injury after intracerebral hemorrhage in mice. Crit Care Med. 2013 May;41(5):1266-75. doi: 10.1097/CCM.0b013e31827711c9.

⑨　Xie K, Yu Y, Zhang Z, Liu W, Pei Y, Xiong L, Hou L, Wang G. Hydrogen gas improves survival rate and organ damage in zymosan-induced generalized inflammation model. Shock. 2010 Nov;34(5):495-501. doi: 10.1097/SHK.0b013e3181def9aa.

⑩　Xie K, Fu W, Xing W, Li A, Chen H, Han H, Yu Y, Wang G. Combination therapy with molecular hydrogen and hyperoxia in a murine model of polymicrobial sepsis. Shock. 2012 Dec;38(6):656-63. doi: 10.1097/SHK.0b013e3182758646.

⑪　Xie K, Yu Y, Huang Y, Zheng L, Li J, Chen H, Han H, Hou L, Gong G, Wang G. Molecular hydrogen ameliorates lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice through reducing inflammation and apoptosis. Shock. 2012 May;37(5):548-55. doi: 10.1097/SHK.0b013e31824ddc81.

⑫　LeBaron TW, Kura B, Kalocayova B, Tribulova N, Slezak J. A New Approach for the Prevention and Treatment of Cardiovascular Disorders. Molecular Hydrogen Significantly Reduces the Effects of Oxidative Stress. Molecules. 2019 May 31;24(11). pii: E2076. doi: 10.3390/molecules24112076. Review.

⑬　Ohta S. Molecular hydrogen as a preventive and therapeutic medical gas: initiation, development and potential of hydrogen medicine. Pharmacol Ther. 2014 Oct;144(1):1-11. doi: 10.1016/j.pharmthera.2014.04.006. Epub 2014 Apr 24. Review.

⑭　Ono H, Nishijima Y, Adachi N, Sakamoto M, Kudo Y, Kaneko K, Nakao A, Imaoka T. A basic study on molecular hydrogen (H2) inhalation in acute cerebral ischemia patients for safety check with physiological parameters and measurement of blood H2 level. Med Gas Res. 2012 Aug 23;2(1):21. doi: 10.1186/2045-9912-2-21.

⑮　Abraini JH, Gardette-Chauffour MC, Martinez E, Rostain JC, Lemaire C. Psychophysiological reactions in humans during an open sea dive to 500 m with a hydrogen-helium-oxygen mixture. J Appl Physiol (1985). 1994 Mar;76(3):1113-8.

⑯　Fontanari P, Badier M, Guillot C, Tomei C, Burnet H, Gardette B, Jammes Y. Changes in maximal performance of inspiratory and skeletal muscles during and after the 7.1-MPa Hydra 10 record human dive. Eur J Appl Physiol. 2000 Mar;81(4):325-8.

⑰　Zhou ZQ, Zhong CH, Su ZQ, Li XY, Chen Y, Chen XB, Tang CL, Zhou LQ, Li SY. Breathing Hydrogen-Oxygen Mixture Decreases Inspiratory Effort in Patients with Tracheal Stenosis. Respiration. 2019;97(1):42-51. doi: 10.1159/000492031. Epub 2018 Sep 18.

⑱　Hu Y, Sun J, Dai Z, Deng H, Li X, Huang Q, Wu Y, Sun L, Xu Y. Prevalence and severity of corona virus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis. J Clin Virol. 2020 Jun;127:104371. doi: 10.1016/j.jcv.2020.104371. Epub 2020 Apr 14.

⑲　Verity R, Okell LC, Dorigatti I, Winskill P, Whittaker C, Imai N, Cuomo-Dannenburg G, Thompson H, Walker PGT, Fu H, Dighe A, Griffin JT, Baguelin M, Bhatia S, Boonyasiri A, Cori A, Cucunubá Z, FitzJohn R, Gaythorpe K, Green W, Hamlet A, Hinsley W, Laydon D, Nedjati-Gilani G, Riley S, van Elsland S, Volz E, Wang H, Wang Y, Xi X, Donnelly CA, Ghani AC, Ferguson NM. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect Dis. 2020 Jun;20(6):669-677. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30243-7. Epub 2020 Mar 30. Erratum in: Lancet Infect Dis. 2020 Apr 15;:. Lancet Infect Dis. 2020 May 4;:.

⑳　Chow SC, Shao J, Wang H. A note on sample size calculation for mean comparisons based on noncentral t-statistics. J Biopharm Stat. 2002 Nov;12(4):441-56.

21　LeBaron, T. W., McCullough M. L. and Ruppman Sr K. H., A novel functional beverage for COVID-19 and other conditions: Hypothesis and preliminary data, increased blood flow, and wound healing, Journal of Translational Science, 6(2020), pp 1-6. doi: 10.15761/JTS.1000380

22　Guan WJ, Wei CH, Chen AL, Sun XC, Guo GY, Zou X, Shi JD, Lai PZ, Zheng ZG, Zhong NS. Hydrogen/oxygen mixed gas inhalation improves disease severity and dyspnea in patients with Coronavirus disease 2019 in a recent multicenter, open-label clinical trial. J Thorac Dis. 2020 Jun;12(6):3448-3452. doi: 10.21037/jtd-2020-057. Erratum in: J Thorac Dis. 2020 Aug;12(8):4591-4592.

23　Haute Autorité de Santé. Réponses rapides dans le cadre de la Covid-19 - Prise en charge de premier recours des patients suspectés de Covid-19. Paris,18 juin 2020. Mise à jour en nov. 2020